水盐平衡对维持人体健康至关重要，其核心调控机制涉及下丘脑合成并释放的抗利尿激素（AVP）及肾脏对AVP的生理反应。AVP通过作用于肾脏集合管主细胞的V2受体，上调水通道蛋白2（AQP2）的表达，从而增强水分重吸收、提高尿液浓缩功能。因此，AVP-V2R-AQP2通路失衡可导致中枢性尿崩症（CDI）或肾性尿崩症（NDI）等临床疾病。
华东师范大学医学与健康研究院、华东师范大学肾脏健康研究所张晓燕教授团队的前期研究发现，除经典AVP通路外核受体FXR与LXR也广泛参与了水盐稳态的调控（PNAS 2014&2018, Am J Physiol Renal Physiol 2017&2021，EBioMedicine 2022，Front Physiol 2023）。近年来，该团队进一步聚焦核受体PXR在水盐代谢调节中的作用，于2025年10月6日在肾脏生理领域知名期刊《American Journal of Physiology-Renal Physiology》（JCR 1区）上发表题为 “Pregnane X Receptor (PXR) Increases Urine Concentration by Upregulating Hypothalamic Arginine Vasopressin Expression”的研究论文。该研究系统阐明了核受体PXR通过促进下丘脑AVP的表达，增强尿液浓缩能力的新机制,为阐明机体水稳态维持的机制及尿崩症等水稳态失衡相关疾病的治疗提供了新的视角。
研究团队首先利用PXR激动剂PCN处理雄性C57BL/6小鼠，发现其尿量显著减少，尿液渗透压明显升高；而PXR基因敲除（PXR⁻/⁻）小鼠则表现为尿量增多及尿液渗透压的下降，提示PXR缺失导致尿液浓缩功能受损（图1）。
图1.激活/敲除PXR导致C57BL/6小鼠尿量减少/增加
研究者在禁水条件下收集野生型（WT）与PXR⁻/⁻小鼠的点尿进行渗透压检测。结果显示，PXR⁻/⁻小鼠的尿液渗透压始终低于WT小鼠。在禁水状态下，给WT与PXR⁻/⁻小鼠腹腔注射dDAVP，分别于注射后0、2、4、6、8、10、12和24小时收集尿液监测渗透压。注射dDAVP两小时后，PXR⁻/⁻小鼠尿液渗透压与WT小鼠没有差异，表明其肾脏对AVP反应正常。注射10小时后，PXR⁻/⁻小鼠尿液渗透压逐渐低于WT，说明其下丘脑存在合成缺陷。进一步，研究者发现通过水负荷实验抑制下丘脑AVP表达与释放后，两组小鼠尿液渗透压变化趋势相似；同样，在自由摄取1%蔗糖水24小时后，两组小鼠的尿量与尿液渗透压也无显著差异。上述发现证实PXR⁻/⁻小鼠的肾脏对AVP具有正常反应能力，表明PXR基因缺失导致以多尿为特征的部分中枢性尿崩症样表型（图2）。
图2. PXR-/-小鼠表现为部分中枢样尿崩症
为进一步明确PXR的中枢调控作用，研究人员通过脑立体定位注射技术将PXR腺病毒注射到野生型及PXR⁻/⁻小鼠下丘脑室旁核，注射后第0、3、6天记录尿量、尿液渗透压、饮水量和摄食量。与对照组相比，注射Ad-PXR 6天后小鼠表现出尿量的显著减少、尿量体重比降低及尿液渗透压的明显升高（图3）。这些发现证实PXR通过中枢机制增强尿液浓缩能力。
图3.下丘脑室旁核特异性过表达PXR导致小鼠尿量减少
机制研究表明，PCN处理显著增加下丘脑视上核区域pre-pro-vasopressin的mRNA及蛋白表达，并伴随血清和肽素（copeptin）水平上升（图4）；而PXR缺失则导致上述指标的下降，说明PXR具有促进下丘脑AVP合成与释放的功能。
图4.激活PXR增加下丘脑Pre-pro-vasopressin表达
生物信息学分析发现AVP启动子区存在潜在PXR反应元件（PXRE）。通过荧光素酶报告基因、染色质免疫共沉淀及凝胶迁移实验等实验，研究者证实PXR可直接结合AVP基因启动子上的PXRE位点并激活AVP转录，证明AVP是PXR的靶基因。
本研究首次阐明，PXR通过转录调控下丘脑AVP基因的表达，增强尿液浓缩功能的生理机制。研究不仅拓展了人们对机体水盐代谢调控网络的认识，也为尿崩症等水代谢紊乱疾病提供了潜在的治疗靶点（图5）。
图5. PXR在机体调控AVP的作用模式图
该研究由华东师范大学张晓燕教授团队完成，华东师范大学博士生孙小婉为第一作者，张晓燕教授为通讯作者。研究获得了大连医科大学医学科学研究院管又飞教授、英国University of Leicester杨斌教授、华东师范大学化学与分子工程学院田阳教授的大力支持。该工作得到了科技部重点研发计划和国家自然科学基金的资助。
张晓燕教授团队长期致力于前列腺素PGE2膜受体和相关核受体在心肾稳态与疾病中的作用研究，相关成果发表于Sci Transl Med（2025）、Eur Heart J（2025）、Adv Sci（2025）、Kidney Dis (2024)、PNAS（2023，2019，2018）、JCI Insight（2020）等高水平期刊。