近日，华东师范大学医学与健康研究院/肾脏健康研究所张晓燕教授团队联合大连医科大学管又飞教授、北京大学李毓龙教授，在肾脏钠水稳态调控研究中取得重要进展，相关成果以“SLCO4A1 governs PGE2-mediated natriuresis in the kidney”为题在《Journal of the American Society of Nephrology》发表。研究首次发现溶质载体有机阴离子转运体SLCO4A1是肾小管上皮细胞基底侧摄取PGE₂的关键转运体，并通过调控肾间质PGE₂水平及EP受体信号，精细调节肾小管钠重吸收，为理解肾脏钠排泄的调控机制以及钠潴留相关疾病的防治提供了新的理论依据和潜在治疗靶点。
肾脏钠重吸收是维持水盐稳态的关键
肾脏是机体维持水盐平衡的重要器官。每天经肾小球滤过的大量钠离子需要经过肾小管不同节段的精细重吸收，最终通过尿液排出体外。肾脏钠排泄减少或肾小管钠重吸收增加可导致体内钠潴留，并进一步引起水潴留、细胞外液容量增加和血压升高，是高血压、心力衰竭以及多种肾脏疾病发生发展的重要病理生理基础。肾小管钠重吸收由多个节段和多种钠转运蛋白及离子通道共同完成，包括近端小管的SGLT2和NHE3、髓袢粗升支的NKCC2、远曲小管的NCC以及集合管的ENaC等。尽管这些钠转运系统已经得到广泛研究，但肾脏局部信号如何协同调控不同肾小管节段的钠重吸收，仍有许多问题有待阐明。
前列腺素E₂（prostaglandin E₂，PGE₂）是肾脏重要的局部脂质介质，能够通过不同的EP受体参与肾脏水盐代谢调节。已有研究表明，肾脏间质PGE₂具有促进尿钠排泄和尿液形成的作用，但肾脏间质PGE₂的空间分布如何受到调控，以及其如何进一步协调多个肾小管钠转运系统，仍缺乏明确的分子机制。
关键发现
研究团队首先发现，SLCO4A1广泛表达于近端小管、髓袢升支粗段、远端小管和集合管上皮细胞的基底侧膜。利用全身SLCO4A1敲除、肾小管特异性SLCO4A1敲除及肾小管特异性过表达小鼠模型，研究证实：敲除SLCO4A1可显著增加24h尿量及尿钠排泄，而过表达SLCO4A1则产生相反表型，减少尿量及尿钠排泄。进一步分析发现，SLCO4A1缺失小鼠肾脏中SGLT2、NHE3、NKCC2、NCC及ENaC等关键钠转运体和通道的表达与功能显著下调，过表达小鼠中则上调。
机制突破
研究团队通过AlphaFold3结构预测和分子对接发现，SLCO4A1中央腔可形成高亲和力PGE₂结合位点，进一步通过细胞及动物实验发现，SLCO4A1过表达可促进PGE₂在肾小管上皮细胞内的重吸收，导致肾脏PGE₂水平降低；相反降低SLCO4A1表达则产生相反变化。进一步利用基于AAV的PGE₂传感器对肾脏间质PGE₂进行动态检测发现，也证实SLCO4A1缺失可明显增加肾脏间质PGE₂水平。接下来通过体外肾小管悬液培养对不同EP受体亚型进行了功能研究。结果显示，PGE₂可通过不同EP受体亚型抑制不同肾小管节段的钠转运系统。其中：EP1主要参与NKCC2以及α-ENaC、β-ENaC的抑制；EP2主要参与NCC的抑制；EP3主要参与SGLT2、NHE3以及γ-ENaC的抑制。最后通过急性肾髓质PGE₂输注实验发现：外源PGE₂可显著增加野生型小鼠尿量和尿钠排泄，但在肾小管SLCO4A1过表达小鼠中，该排钠利尿效应明显减弱。综上，研究团队提出并验证了一个新的调控机制：SLCO4A1缺失 → 肾脏间质PGE₂积累 →EP受体激活 → 多个肾小管钠转运系统受到抑制 → 肾脏钠排泄增加。
研究意义与展望
该研究首次系统阐明了SLCO4A1在肾脏PGE₂空间分布和钠水稳态中的关键作用，建立了SLCO4A1-PGE₂-EP受体轴精细调控肾小管钠转运的新机制。靶向该通路可能为高血压、心力衰竭及其他钠水潴留相关疾病提供新型利尿排钠治疗策略，具有重要的临床转化价值。
图1：SLCO4A1调控肾脏前列腺素E2代谢介导利钠利尿的机制作用图
该研究由华东师范大学医学与健康研究院/肾脏健康研究所、大连医科大学、北京大学等单位合作完成。华东师范大学郭宴林、马蓓蓓和杜春秀为共同第一作者；张晓燕教授、管又飞教授、李毓龙教授为共同通讯作者。研究得到国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费和深圳市科技计划等资助。
原文链接：
https://doi.org/10.1681/ASN.0000001258