肝脏缺血/再灌注损伤（Hepatic Ischemia/Reperfusion Injury, HIRI）是肝移植和肝脏手术中常见的并发症，严重影响器官功能，增加移植失败和肝功能障碍的风险。尽管医学界不断探索，但针对HIRI的有效干预方法仍然匮乏。近年来，有研究提示HIRI的发生和严重程度存在明显的昼夜节律差异，即在一天中的不同时间点进行手术，发生HIRI后的肝脏损伤程度和预后会大相径庭。然而，关于这一现象的具体机制仍不完全清楚。
2025年3月4日，大连医科大学医学科学研究院陈丽红教授（现华东师范大学医学与健康研究院教授）、管又飞教授和上海健康医学院杨光锐教授团队合作，在国际权威肝脏病学期刊Journal of Hepatology（中科院一区TOP，影响因子26.8）在线发表了题为“Circadian Control of Hepatic Ischemia/Reperfusion Injury via HSD17B13-Mediated Autophagy in Hepatocytes”的研究论文。这项研究首次揭示了生物钟核心转录因子BMAL1通过调控肝脏脂滴包被蛋白HSD17B13的昼夜节律表达，介导HIRI的昼夜感性差异。这一发现不仅揭开了肝脏损伤的昼夜差异之谜，更为临床优化手术时机、开发靶向疗法提供了新的方向。
研究团队首先观察到，在野生型小鼠中，傍晚进行肝脏缺血/再灌注手术导致的肝脏损伤明显高于清晨手术组，表现为肝细胞凋亡增加，以及更强的炎症和氧化应激反应。为探究这一昼夜节律差异的细胞来源，研究人员聚焦于两种主要参与HIRI的细胞类型——肝细胞和巨噬细胞，并分别在小鼠体内特异性敲除两种细胞中的Bmal1基因。结果发现，肝细胞Bmal1敲除后，HIRI的昼夜易感性差异被显著消除，而巨噬细胞Bmal1敲除则没有作用，表明HIRI的昼夜节律调控主要由肝细胞BMAL1介导（见下图）。
机制研究表明，BMAL1通过结合Hsd17b13基因启动子区的E-box元件，驱动Hsd17b13的周期性表达。肝细胞特异性敲除Hsd17b13后，清晨手术的HIRI损伤程度明显加重，且与傍晚手术不再有明显差异，这一现象与敲除肝细胞Bmal1的结果类似。HSD17B13 是管又飞教授团队在国际上最先发现的一种新型肝脏脂滴包被蛋白（PNAS 2014），与非酒精性脂肪肝等代谢性肝病的发生密切相关，目前国际上基于Hsd17b13为靶点的脂肪肝治疗相关药物已进入临床二期试验阶段。在本研究中，作者进一步发现，抑制Bmal1/ Hsd17b13轴可通过加速肝细胞脂质自噬，促进肝脏脂质蓄积，进而加重HIRI（见下图）。最后，研究人员通过构建肝细胞特异性人源化Hsd17b13过表达的转基因小鼠，探讨了靶向Hsd17b13在HIRI相关疾病中的治疗潜力。结果表明，肝细胞过表达Hsd17b13可显著减轻清晨手术引起的HIRI，但加重傍晚手术引起的HIRI。
综上，这项研究不仅揭示了HIRI昼夜节律差异的分子机制，并创新性指出靶向Bmal1/ Hsd17b13轴有望成为HIRI防治的新方向，如何根据机体生物钟规律确定治疗方案或优化手术时机，是未来缺血再灌注肝损伤临床治疗的重要方向。
该研究由陈丽红教授团队、管又飞教授团队和杨光锐教授团队合作完成。研究得到了华东师范大学张晓燕教授和深圳大学苏文副教授等的大力支持。大连医科大学医学科学研究院王慧博士、郭美娜博士和华东师范大学附属芜湖医院任保印博士后为文章的共同第一作者，陈丽红教授、管又飞教授和杨光锐教授为共同通讯作者。
这一成果是陈丽红教授继2023年在Journal of Hepatology子刊JHEP Reports（中科院一区TOP，影响因子9.5）上发表关于生物钟在自身免疫性肝损伤中的作用和机制“Circadian control of ConA-induced acute liver injury and inflammatory response via Bmal1 regulation of Junb”后的又一重要发现。通过系列研究，研究人员不仅为急性肝损伤的防治提供了全新思路，也为推动时间生物学在肝脏疾病中的应用奠定了基础。随着未来进一步的临床研究，基于生物钟调节的精准医疗或将成为优化肝脏疾病治疗的关键。
上述研究得到了科技部重点研发计划重点专项和国家自然科学基金面上项目的基金支持。
原文链接：https://authors.elsevier.com/sd/article/S0168-8278(25)00138-2. Wang, H., Guo, M., Ren, B., et al. Circadian Control of Hepatic Ischemia/Reperfusion Injury via HSD17B13-Mediated Autophagy in Hepatocytes. J Hepatol. 2025 Mar 4:S0168-8278(25)00138-2.