局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）是临床常见的肾小球病变，也是导致终末期肾病的主要原因之一。据统计，FSGS占儿童肾病综合征病例的约20%，成人病例的40%。其发病与多种遗传因素有关，目前临床上仍缺乏特效疗法。在过去几十年间，医学界对于表观遗传因素，尤其是RNA修饰在FSGS中的作用认知甚少，也缺乏基于表观遗传机制的干预策略。
近日，华东师范大学医学与健康研究院张晓燕教授、北华大学基础医学院赵冰海教授团队，联合在 Advanced Science （中科院双一区，IF:14.1）上发表了题为 “Mettl3-Mediated m6A Modification Represents a Novel Therapeutic Target for FSGS ”的研究论文。该研究首次揭示了RNA m6A甲基化修饰酶METTL3在FSGS发生、发展中的关键保护作用及分子机制，并首次证实通过外源性补充m6A模拟物可有效缓解FSGS疾病进展。
1、关键发现：METTL3缺失直接导致FSGS表型
为探究m6A修饰在FSGS中的作用，研究团队首先分析了患者与小鼠模型肾脏样本。他们发现，在FSGS患者及阿霉素诱导的FSGS小鼠的肾小球中，m6A甲基化水平及其核心转移酶METTL3的表达均显著下降。为明确其因果关系，团队构建了足细胞特异性Mettl3基因敲除小鼠。结果发现，尽管这些基因敲除小鼠在出生后早期无明显异常，但5月龄时自发出现典型的FSGS表型，包括大量蛋白尿、血清肌酐和低密度脂蛋白水平显著升高、肾小球节段性硬化、足细胞足突广泛融合、毛细血管腔闭塞等典型病变。
2、机制突破：METTL3通过稳定TJP1 mRNA维持足细胞屏障
为了阐明METTL3缺陷导致FSGS的具体机制，研究团队对野生型和Mettl3足细胞特异性敲除小鼠的足细胞进行了RNA-seq和m6A-seq分析。结果发现，差异表达基因显著富集于紧密连接（tight junction）通路。该团队结合m6A-seq数据，将目标锁定在紧密连接蛋白1（TJP1）——构成足细胞裂孔隔膜的关键组分，并证实METTL3能够直接结合TJP1，且当METTL3缺失时，TJP1 mRNA的稳定性明显下降，导致其蛋白表达水平显著降低。进一步研究发现，TJP1蛋白表达的减少明显降低其下游调控的CDC42蛋白的表达水平。CDC42是调节细胞骨架动态的核心分子，其功能受损直接破坏了足细胞足突的结构与裂孔隔膜的完整性，最终引发蛋白尿和肾小球硬化。
3、治疗验证：补充m6A模拟物有效逆转疾病表型
基于“足细胞METTL3特异缺失导致m6A修饰不足进而致病”的机制，研究团队提出了一个创新的治疗思路--外源性补充m6A。他们在Mettl3足细胞特异性敲除小鼠，使用了N6-甲基腺苷（一种m6A模拟化合物） 进行干预，发现可显著减少小鼠的蛋白尿，明显改善肾功能指标，并有效减轻肾小球硬化和足突融合，且其治疗效果优于传统的糖皮质激素治疗。为了进一步验证m6A模拟物在FSGS中的作用，研究团队在阿霉素诱导的FSGS肾病小鼠中进行N6-甲基腺苷的干预，同样发现显著的治疗效果。
图注：Mettl3介导的m6A甲基化修饰调控足细胞TJP1表达在肾小球损伤中的作用示意图。本示意图对比了正常与FSGS（局灶性硬化性肾小球）状态下肾小球足细胞的关键变化。在正常足细胞中，TJP1基因的mRNA含有丰富的m6A甲基化修饰，这有助于维持其mRNA的稳定性和高效翻译，从而保障足细胞自身及肾小球基底膜（GBM）结构的完整。在FSGS状态下，整体m6A甲基化水平下降，导致TJP1 mRNA的m6A修饰减少。这种表观转录组学的变化使得TJP1 mRNA的稳定性降低，其蛋白表达水平也随之显著下降。TJP1蛋白的缺失会破坏足细胞的正常结构和功能，最终足突融合等病理改变，并促进FSGS等的进展。
4、临床意义与展望
该研究通过临床样本观察、动物模型验证、分子机制解析和治疗策略探索，完整地阐明了METTL3-TJP1-CDC42轴在FSGS中的核心作用。这项工作首次将表观遗传修饰酶METTL3确立为FSGS的潜在治疗靶点，突破了传统治疗的局限，揭示了“RNA修饰（m6A）— 关键蛋白（TJP1）— 细胞骨架（CDC42）”这一全新的足细胞功能调控轴，创新性地证明了外源性补充m6A模拟物的治疗潜力，为开发全新的FSGS治疗药物提供了明确方向。该研究不仅深化了对FSGS病理机制的理解，也为其他与足细胞损伤相关的肾脏疾病的治疗带来了新的启示,不仅具有重要的科学意义，也有良好的临床转化潜力。
本研究中张晓燕教授和赵冰海教授共同担任通讯作者，朱福彬博士和李洪志教授担任共同第一作者。研究受到国家自然科学基金资助(赵冰海:82570839和82270753;张晓燕:82270703;李洪志:82470742）。
原文链接：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202501242