β-肾上腺素能受体（β-AR）持续过度激活可引起以心脏纤维化为特征的心脏病理重构，导致心脏舒张功能明显下降。目前对心脏纤维化尚缺乏有效的干预措施。前列腺素E2（PGE2）是多不饱和脂肪酸--花生四烯酸的环氧酶代谢产物，PGE2通过四种G蛋白偶联受体（即EP1-4）发挥其生物学功能，广泛参与疼痛、发热、炎症、细胞增殖与分化等众多生物学过程。大量研究表明PGE2在心血管稳态调控中发挥重要作用，然而尚不明确其在β-AR激活诱导的心脏纤维化中的作用及机制。
2025年2月7日，华东师范大学医学与健康研究院张晓燕教授和大连医科大学医学科学研究院管又飞教授合作在Advanced Science上发表了题为“Targeting the E Prostanoid Receptor EP4 Mitigates Cardiac Fibrosis Induced by β-Adrenergic Activation”的研究论文。该研究利用心肌细胞和心脏成纤维细胞特异性EP4敲除小鼠等先进手段，揭示了EP4受体在β-AR激活诱导的心脏纤维化中的作用及机制。
首先，作者发现给予野生型小鼠β-AR激动剂异丙肾上腺素（isoproterenol，ISO）注射7天后，伴随着心脏纤维化的增加，PGE2上游合酶COX-2表达明显增加；同时，心肌细胞和心脏成纤维细胞中EP4受体表达也显著升高。这些结果提示EP4可能参与了ISO诱导的心脏纤维化的发生和发展。随后，作者发现给予对照小鼠ISO处理可显著诱导乳头肌（papillary muscle area，PM）及心内膜附近心肌间质（interstitial area near the endocardium，INE）中的细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）的沉积（以III型胶原为主）。相比而言，心肌细胞特异性EP4敲除小鼠在注射ISO后其心脏纤维化程度及心脏舒张功能障碍均得到了显著改善，且雌雄小鼠都存在相似的改善作用。机制研究发现，当心肌细胞在受到ISO刺激后释放大量的TGF-β1，并作用于周围的心脏成纤维细胞促进ECM的产生。进一步研究表明，EP4与β-AR共享下游cAMP/PKA/CREB通路，心肌细胞表面EP4的阻断显著抑制了ISO对这一通路的激活，从而减少TGF-β1的合成和释放，最终发挥改善心脏纤维化的作用（见下图）。
由于心脏纤维化时ECM的主要来源是心脏成纤维细胞，作者进一步利用心肌成纤维细胞EP4特异性敲除小鼠进行实验。结果发现，特异性敲除心肌细胞EP4同样能在雌雄两种性别的小鼠中改善ISO诱导的心脏纤维化和心脏舒张功能障碍；抑制原代培养的成纤维细胞的EP4可显著减轻TGF-β1诱导的Smad2/3的磷酸化。进一步，作者利用计算机对接模拟和Co-IP实验发现，EP4与TGF-β1受体TGFBRII存在物理相互作用。此外，作者还发现EP4受体可通过ERK通路参与心脏成纤维细胞增殖调控，当EP4被抑制后心脏成纤维细胞的增殖被抑制，进一步减少了ECM的产生（见下图）。
此外，作者还构建了心肌细胞和心脏成纤维细胞同时敲除EP4的小鼠，发现这种小鼠对ISO诱导的心脏纤维化及心脏舒张功能障碍具有非常显著的改善作用。重要的是作者还验证了一种口服EP4拮抗剂Grapiprant对ISO诱导的心脏纤维化及心脏舒张功能障碍具有明显的保护作用。这一发现不仅揭示了PGE2-EP4在肾上腺素能受体激活诱导的心脏纤维化中的重要作用及机制，也为心脏纤维化的防治提供了新的潜在干预靶点（见下图）。
该研究由华东师范大学医学与健康研究院/华东师范大学附属芜湖医院张晓燕教授团队和大连医科大学医学科学研究院管又飞教授团队合作完成；获得了华东师范大学医学与健康研究院陈丽红教授、大连理工大学杨永亮教授、上海浦东新区浦南医院漆映辉教授等的大力支持。华东师范大学医学与健康研究院徐虎副教授和毛锈慧博士为共同第一作者，张晓燕教授和管又飞教授为共同通讯作者。
该团队前期深入探讨了PGE2受体在心血管稳态调节中的作用，并揭示了其在高血压、主动脉瘤和血管再狭窄等心血管疾病发生中的关键机制，在J Clin Invest、PNAS、ATVB和JCI Insight等杂志发表了系列研究成果。该工作得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金和上海市卫生系统项目的支持。
原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202413324